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Criterios diagnósticos de la EM – Evolución histórica (1ª parte)

Teresa Ayuso
20 mayo 2018

Al margen del estudio histopatológico, carecemos de un marcador que nos permita con exactitud diagnosticar la Esclerosis Múltiple (EM) por lo que a lo largo del tiempo se han buscado datos clínicos o signos de la enfermedad que pudieran aportar una relativa certeza en el diagnóstico, elaborándose un amplio número de esquemas o criterios.


La historia oficial de la EM comienza en el XIX y fue Jean-Martin Charcot en la Clínica Salpétrière quien realizó los primeros estudios serios de enfermedad desmielinizante humana denominando a la enfermedad “La sclérose en plaques disseminées, sclérose multiloculaire o sclérose generalis”. Definió como criterios diagnósticos para la EM en 1868 a la triada de nistagmus, temblor intencional y lenguaje escándido, que al parecer eran los síntomas que presentaba uno de sus empleados.

Ya en el siglo XX, Otto Marburg sugirió que la combinación de palidez de papila, signo de Uhthoff, ausencia de reflejos abdominales y signos piramidales eran característica de la EM. Esta fue la primera insinuación de diseminación espacial.

En 1954 apareció el primer esquema diagnóstico publicado por Sydney Allison y Harold Millar. Definieron 3 categorías: precoz, probable o posible EM. La primera requería una historia de síntomas “comúnmente asociados a la enfermedad”. Para EM probable era preciso que existiera algún tipo de discapacidad física, historia remitente y signos físicos explicables sólo en base a la EM. El término posible era para casos sugerentes del diagnóstico.

Jean-Martin Charcot (París, 29 de noviembre de 1825 – Montsauche-les-Settons, 16 de agosto de 1893), el Napoleón de la neurosis.


A finales de los 60, Charles M. Poser se interesó en la precisión del diagnóstico de la EM en los casos incluidos en estudios epidemiológicos publicados esos años y realizó una encuesta a 190 neurólogos de 52 paises del mundo. Fue un gran avance que Tore Broman y colaboradores delinearan en 1965 los principios que iban a constituir la base de los posteriores esquemas. Incluyeron la edad de comienzo, la significación empírica de los síntomas para el diagnóstico de EM, la multiplicidad de las lesiones, el número de brotes y la recurrencia familiar de la EM. También introdujeron los resultados de la técnica recién descrita de electroforesis de las proteínas del LCR, precursora de las bandas oligoclonales. Además, todos los otros diagnósticos posibles debían ser excluidos. Por primera vez se establecen claramente los principios de diseminación en tiempo y espacio que hasta hoy permanecen como criterio fundamental para el diagnóstico de EM.

En 1972, en su libro “Multiple Sclerosis: a reappraisal”, McAlpine, Lumsden y Acheson asumiendo la dificultad del diagnóstico de EM definida, aceptaron solamente que la EM puede ser latente probable, probable y posible. Definieron como latente probable los casos con una historia de síntomas remitentes y signos físicos pero sin discapacidad, probable con síntomas recurrentes, signos típicos y LCR anormal y posible para describir casos con evidencia clínica de afectación en sustancia blanca y sin mejor explicación que EM.

Los criterios de McDonald y Halliday, publicados en 1977, añadieron que la única manera de probar el diagnóstico de EM era la evidencia histológica por biopsia o la necropsia. Redefinieron las tres categorías previamente citadas y fueron los primeros en introducir los potenciales evocados al inicio como test paraclínico de ayuda diagnóstica.

Los criterios de Poser

Todos los esquemas y clasificaciones de la EM, basados solo en datos clínicos tienen un gran componente subjetivo y carecen de seguridad diagnóstica dificultando su utilización en ensayos terapeúticos y estudios epidemiológicos. La incorporación de nuevas técnicas diagnósticas de neuroimagen, neurofisiología y estudio de LCR desarrolladas en los años 70 podrían minimizar el riesgo de diagnóstico erróneo. Con este objetivo se reunió en 1982 un grupo de expertos en EM americanos, canadienses y británicos y elaboraron los nuevos diagnósticos que fueron publicados en 1983. Consistieron en 2 grupos mayores, definido y probable, cada uno de ellos con dos subgrupos, con apoyo clínico y del laboratorio. La EM posible no fue incluida para los estudios de investigación.

Por primera vez se aceptaron por consenso las definiciones de los términos: “brote” (ataque, episodio, exacerbación), que podía consistir en síntomas exclusivamente y debía permanecer al menos 24 horas. El término “evidencia paraclínica” se introdujo para describir la demostración por medio de pruebas tales como estudio de respuestas evocadas y neuroimagen. Una “remisión” debe permanecer al menos un mes. La categoría “apoyada por laboratorio” se utilizó sólo si el examen del LCR muestra bandas oligoclonales (BOC), al menos dos y ninguna en suero, y aumento de la producción de IgG. La edad aceptable de comienzo se elevó hasta los 59 años inclusive.

Se recomendó que el diagnóstico de EM fuese realizado solamente por un neurólogo competente y que debían considerarse otras enfermedades capaces de producir signos y síntomas de lesiones múltiples en el SNC. Una progresión lenta desde el comienzo sin evidencia de exacerbaciones o remisiones y sin evidencia paraclínica de una lesión en otra parte del SNC no debía clasificarse como EM para fines de investigación aún en presencia de BOCs o aumento de IgG en el LCR. Estos criterios rápidamente reemplazaron a los previos y han sido el gold standard para el diagnóstico de la EM tanto para estudios como en la práctica clínica durante casi dos décadas.

Sin embargo, no todos los pacientes entraban en la clasificación de Poser puesto que los que debutan con clínica progresiva no se podían evaluar. No es hasta el año 2000 en que Thompson y colaboradores abordan los criterios de EM primaria progresiva estableciendo que la progresión clínica debe ser de al menos un año y estableciendo 3 niveles de certeza diagnóstica, basados en los hallazgos de LCR, RM y Potenciales evocados visuales.

 

Charles Marcel Poser (1923-2010) fue un pionero en la investigación de la Clínica y la Epidemiología de la Esclerosis Múltiple. Sus “Criterios Diagnósticos” de 1983 fueron un hito en la historia de la Esclerosis Múltiple, de gran importancia no sólo para los protocolos de Investigación en la enfermedad, sino de gran valor práctico para el momento del diagnóstico, en el hospital o en el consultorio, y también para el paciente y su familia.


SUBTIPOS CLINICOS DE LA ENFERMEDAD

En relación con el curso clínico también se deben considerar diferentes categorías diagnósticas. La evolución de la EM es variable y en pacientes individuales casi imposible de predecir en ausencia de marcadores pronósticos validados. El curso clínico es el único instrumento utilizado para definir los diferentes subtipos y las definiciones usadas son las derivadas de encuestas y consensos internacionales de expertos en Esclerosis Múltiple.

La Esclerosis Múltiple recurrente remitente (EMRR) se caracteriza por brotes o recaídas clínicas claramente definidas con completa recuperación o con déficit residual; define este subtipo los episodios de empeoramiento agudo de las funciones neurológicas seguido de un grado variable de recuperación con curso estable entre los brotes. Es la forma más habitual de presentación de la EM y los síntomas o signos deben durar al menos 24 horas.

La forma primaria progresiva (EMPP) se define como enfermedad progresiva desde el inicio con ocasionales estabilizaciones o ligeras mejorías temporales. Esta forma es la más diferente del resto y la más difícil de diagnosticar. Se presenta la mayoría de las veces como mielopatía con escasas alteraciones en RM craneal, ocurre en edades más avanzadas y afecta con similar frecuencia a hombres y mujeres.

La esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) tiene un curso inicial recurrente-remitente seguido de progresión con o sin recaidas ocasionales, mejorías ligeras y fases de estabilización. Se considera la evolución natural de muchos pacientes que presentan EMRR y en el curso evolutivo presentan progresión de la discapacidad gradual entre brotes o solo empeoramiento. Entran también en este subgrupo pacientes con recaída clínica inicial seguida años después de progresión. Los pacientes EMSP acumulan mayor discapacidad que los de EMRR y las recuperación de los episodios agudos es incompleta.

El subtipo de esclerosis múltiple progresiva recurrente (EMPR) consiste en enfermedad progresiva desde el comienzo con exacerbaciones agudas con o sin recuperación y periodos de progresión continuada entre ellas. No hay consenso para el uso de este término por lo que no se recomienda su utilización. Para algunos autores esta forma es más similar a la EMSP que a la EMPP aunque comiencen de forma progresiva .

Es útil la clasificación en subtipos clínicos especialmente en ensayos clínicos para reagrupar pacientes lo más homogéneos posibles y discernir el beneficio de un tratamiento. La aprobación de los fármacos se realizará solo en los grupos con eficacia probada.

En el año 2013, un comité de expertos en ensayos clínicos, apoyados por la Sociedad Americana de EM y el Comité europeo para tratamiento e investigación en EM, revisaron esta clasificación de fenotipos y se han modificado considerando actividad de la enfermedad – por clínica (presencia o no de brotes) y por Resonancia (nuevas lesiones o estabilidad)- y progresión o no de la enfermedad. La categoría de EM progresiva recurrente se ha eliminado pasando a ser EM primaria progresiva con actividad. Se ha reconocido el fenotipo Síndrome clínico aislado (SCA) como forma de presentación clínica de la enfermedad sin diseminación en tiempo.

Quedarían así los siguientes subtipos clínicos:

  • Síndrome clínico desmielinizante aislado, forma de inicio de EM
  • EM recurrente-remitente que a su vez puede estar en fase activa (por recaídas o nueva actividad inflamatoria en Resonancia) o inactiva.
  • Formas progresivas: EM secundaria progresiva o EM primaria progresiva. Ambas pueden ser ocasionalmente activas y estar en fase de progresión de la discapacidad o estar estables.

 

Imagen por Resonancia

La importancia de la historia clínica y la exploración neurológica que fueron el fundamento diagnóstico de la EM durante más de 100 años, cambió radicalmente con la introducción de la imagen por resonancia magnética por Young y col en 1981. La RM se ha convertido en un instrumento de suma importancia en el diagnóstico y diferenciación de diferentes enfermedades desmielinizantes, también la monitorización de la enfermedad y en la predicción del riesgo de conversión de SCA a EM.

Los criterios clínicos de EM clínicamente definida requerían cumplir 2 requisitos: diseminación de la enfermedad en tiempo y en espacio. La evidencia paraclínica ha sido usada para apoyar, mediante técnicas del laboratorio o imagen, el diagnóstico definitivo de EM. El método paraclínico más sensible es la RM que ha mostrado anomalías en el 95% de pacientes con EM clínicamente definida. Sin embargo, la especificidad ha sido notablemente más baja. Varios grupos han analizado las características de las lesiones desmielinizantes intentando elaborar criterios radiológicos que incrementaran la especificidad. Barkhof en 1997 y poco después Tintoré y colaboradores, analizaron múltiples datos de lesiones de RM cerebral para determinar que combinación era más capaz de predecir el riesgo de progresión de SCA a EM. Se identificaron 4 elementos de mayor valor predictivo:

  • Una o más lesiones captantes de Gadolinio o 9 lesiones hiperintensas en T2 si no hay Gadolinio.
  • Tres o más lesiones periventriculares
  • Una o más lesiones yuxtacorticales
  • Al menos una infratentorial

Una lesión medular puede ser sustituida por una cerebral.

La evidencia de al menos 3 de las 4 características determinan la diseminación espacial de las lesiones.

 

Criterios diagnósticos de McDonald

El Panel Internacional para el Diagnóstico de Esclerosis Múltiple presentó en el año 2001 los criterios diagnósticos revisados para usar tanto en ensayos clínicos como en la práctica clínica. Los objetivos de los nuevos criterios fueron:

  • Obtener evidencia objetiva de diseminación en tiempo y espacio de las lesiones de EM para obtener un diagnóstico seguro si no hay mejor explicación de los hechos clínicos.
  • La evidencia clínica depende de signos clínicos objetivos descartándose síntomas que pueden hacer sospechar la enfermedad pero no son suficientes para el diagnóstico.
  • La Resonancia Magnética se integra como el método paraclínico más sensible y específico para llegar al diagnóstico. Otras investigaciones, análisis del LCR y Potenciales evocados visuales (PEV) pueden ser esenciales para hacer el diagnóstico cuando la clínica sola no permita el diagnóstico. El estudio del LCR aporta información sobre la naturaleza inflamatoria e inmunológica del proceso cuando los hallazgos de imagen no sean concluyentes y los PEV si están alterados ayudan a la evidencia de diseminación en espacio cuando haya pocas anomalías en RM.
  • Facilitar el diagnósticos de pacientes con enfermedad monosintomática y de curso progresivo, sin ataques ni remisiones como el la Esclerosis Múltiple primaria progresiva (EMPP)
  • Se simplifican los criterios de seguridad diagnóstica con solo 3 categorías, despues de la evaluación diagnóstica, el paciente se clasificará como “EM” y “no EM”. El individuo con presentación clínica sugestiva pero que no cumpla con todos los requisitos necesarios se considerará como “posible EM”.

El Panel revisa y clarifica los términos de las definiciones usadas para el diagnóstico. Se considera “brote” (ataque, exacerbación o recaída) a un episodio de disfunción neurológica originado por lesión inflamatoria o desmielinizante, definido por comunicación subjetiva u observación objetiva de más de 24 horas de duración. Episodios paroxísticos aislados no constituyen brote pero si son múltiples y duran más de 24 horas si lo hacen. El tiempo necesario para considerar ataques o brotes separados es de 30 días desde el comienzo del primer evento hasta el comienzo del segundo.

En cuanto a como valorar las anomalías en los métodos paraclínicos, las lesiones detectada por RM deben aportar evidencia de diseminación en tiempo y espacio. Los criterios de anormalidad de RM aceptados por el Panel para la diseminación en espacio, por su mayor especificidad y seguridad, derivan de los estudios de Barkhof y Tintoré comentados anteriormente. Para la diseminación en tiempo, si la RM se realiza 3 meses después del primer episodio, hay diseminación temporal si aparecen lesiones captantes siempre que no coincidan con la topografía de la primera clínica. Si no hay lesiones captantes se precisa seguimiento de RM y se recomienda nueva RM 3 meses después, una lesión captante entonces o una lesión nueva en T2, completaría los criterios.

El papel de la RM medular no está bien definido. Se consideran que las “lesiones” deben ser inequívocamente hiperintensas en T2, con tamaño al menos 3 mm pero de longitud inferior a 2 cuerpos vertebrales y ocupar solo parcialmente la sección de la médula.

El LCR da información sobre la naturaleza autoinmune e inflamatoria de la lesión y será útil cuando los criterios de RM son escasos o les falta especificidad o la manifestaciones clínicas son atípicas. Se considera LCR anormal (típico de EM) a la presencia de bandas oligoclonales de IgG, índice de IgG elevado y menos de 50 células.

Potenciales evocados visuales retrasados pero con forma de la onda bien preservada, aporta información suplementaria de una segunda lesión (diseminación temporal) cuando no se ha expresado Neuritis óptica.

Partiendo de la presentación clínica, el Panel considera que el diagnóstico es sencillo en el caso de “2 brotes y evidencia clínica de 2 ó más lesiones”. En este supuesto no se precisaría estudios complementarios aunque sí se recomiendan para descartar otras posibilidades diagnósticas. Si hay “2 o más episodios pero evidencia objetiva de solo 1 lesión” se debe demostrar la diseminación en espacio por RM o RM y LCR o esperar hasta otra recaida en otra localización. Cuando el paciente ha presentado “un brote y hay evidencia clínica de 2 ó más lesiones” es preciso demostrar la diseminación en tiempo por RM o un segundo episodio. Se completará diagnóstico de EM en caso de “un brote y una sola lesión objetiva” cuando se demuestre diseminación en tiempo y espacio. Cuando “el inicio clínico sea progresivo” debe haber LCR positivo apoyando el origen inflamatorio y diseminación en espacio por RM o RM y PEV y diseminación en tiempo demostrada por RM o progresión continuada de la clínica por un año.

En ausencia de un marcador diagnóstico objetivo, el diagnostico de EM debe ser hecho por un neurólogo familiarizado con la enfermedad y con la interpretación de los datos paraclínicos de imagen, LCR y PEV.

Estos criterios fueron revisados en 2005 y se aceptaron cambios que simplificaban los previos y permitían un diagnóstico más rápido: además de nuevas lesiones captantes en una RM realizada 3 meses después del primer episodio, nuevas lesiones en T2 en cualquier estudio 30 días después del comienzo clínico será útiles para el diagnóstico.

Por otra parte, se incorpora la RM de médula espinal en el proceso diagnóstico: se considera que las imágenes medulares positivas son especialmente útiles para el diagnóstico diferencial. Lesiones medulares típicas, de al menos 3 mm de tamaño, que ocupen solo parcialmente la médula y de tamaño longitudinal menor a 2 cuerpos vertebrales, ayudaran a determinar diseminación en espacio si las anomalías de RM craneal son escasas. Una lesión medular puede sustituir a una infratentorial, no periventricular ni yuxtacortical.

BIBLIOGRAFIA

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Autora: Teresa Ayuso Blanco

Licenciada en Medicina y Cirugía en la Universidad de Zaragoza (1980). Doctorado: Tesis Doctoral sobresaliente “Cum laude” en Universidad de Zaragoza. (1986).

En la actualidad, Médico Adjunto de Neurología desde el año 1998 en el Servicio Navarro de Salud (OSASUNBIDEA) perteneciente al Complejo Hospitalario de Navarra (CHE). Como actividades anteriores de carácter científico o profesional destacan:

  • Médico adjunto de Neurología Hospital Reina Sofía. Tudela (1986 – 2000)
  • Médico adjunto de Neurología Hospital Miguel Servet. Zaragoza (2000 – 2005)
  • Médico adjunto de Neurología Hospital Reina Sofía. Tudela. (2005 – 2008)
  • Master en Neuroinmunología. Universidad Autónoma de Barcelona (2010-2011)

 

 


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